A presença da própria mielina pode ser causa agravante de doenças neurodegenerativas?

Tuesday, 29 de August de 2023

A mielina, uma substância lipídica que envolve os axônios do sistema nervoso central (SNC), desempenha um papel crítico na transmissão eficiente dos impulsos elétricos, já que ela atua como uma espécie de isolante, acelerando a condução dos sinais elétricos ao longo dos axônios (Imagem ao lado).Tradicionalmente, a mielina tem sido considerada como uma estrutura protetora e essencial para o funcionamento adequado do SNC. No entanto, evidências crescentes indicam que o isolamento de mielina pode, na verdade, representar uma ameaça à sobrevivência axonal em doenças neurodegenerativas. Aqui, vamos discutir esse lado um pouco obscuro da mielina para esses casos.

Em condições neurodegenerativas, como a esclerose múltipla (EM), a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), ocorrem alterações na mielina que podem contribuir para o dano axonal. Embora a perda de mielina seja frequentemente considerada como o principal problema nessas doenças, a desmielinização não é o único mecanismo pelo qual a mielina pode prejudicar a sobrevivência axonal. Em vez disso, o isolamento de mielina pode criar um ambiente prejudicial para os axônios, levando à sua degeneração progressiva.

A esclerose múltipla é uma doença neurológica inflamatória e desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) e a causa mais comum de incapacidade sustentada em adultos jovens. A degeneração axonal define a progressão dos sintomas clínicos em pacientes afetados, mas os determinantes da vulnerabilidade axonal para danos irreversíveis permanecem pouco compreendidos (Imagem ao lado). A desmielinização é amplamente considerada a principal causa de degeneração axônica em lesões de EM, por exemplo. É bem verdade que a mielina possui seu papel importante para o funcionamento ideal neuronal. Os oligodendrócitos, principais células responsáveis pela formação da bainha de mielina, fornecem mais do que mero isolamento elétrico aos axônios, onde a integridade axonal de longo prazo depende criticamente da saúde dos oligodendrócitos, visto que essas células fornecem suporte trófico aos axônios isolando-os da glicose extracelular. Além disso, os oligodendrócitos contribuem para a defesa antioxidante e protegem os neurônios da citotoxicidade. Consequentemente, os axônios totalmente mielinizados devem ser especialmente dependentes da integridade oligodendroglial, que, por sua vez, pode torná-los especificamente vulneráveis a ataques autoimunes que afetam a capacidade de suporte dos oligodendrócitos. No entanto, ainda no caso da EM, o dano axonal focal é observável de forma precoce dentro de horas após o início da encefalomielite autoimune experimental e, portanto, antes da perda evidente de mielina. Déficits de transporte axonal, bem como aumentos locais de cálcio axoplasmático, foram observados mesmo em axônios com bainhas de mielina aparentemente intactas em lesões neuroinflamatórias agudas. Além disso, a morte dos oligodendrócitos não é uma característica proeminente das lesões precoces na esclerose múltipla e seus modelos, e os oligodendrócitos sobrevivem por um longo período de tempo sob condições neuroinflamatórias. Apesar disso, e com base na suposição de que os axônios desmielinizados e não mielinizados são especialmente vulneráveis a lesões, o dano axonal inicial na esclerose múltipla é proposto em áreas naturalmente desprovidas de mielina, como os nódulos de Ranvier, que são intervalos sem bainhas de mielina importantes para manutenção do potencial de ação ao longo do neurônio (imagem abaixo).

Dessa forma, o conceito predominante de que a mielina é uma estrutura exclusivamente protetora para os axônios começa a se tornar frágil. Os oligodendrócitos, quando expostos a um meio inflamatório agudo, podem perder sua capacidade de manter a integridade axonal, tornando o isolamento de mielina uma ameaça à sobrevivência axonal. Trabalhos recentes demonstraram que o dano axonal como uma função da mielina em biópsias de esclerose múltipla humana e em modelos murinos padrão de desmielinização experimental em um ambiente autoimune depende crucialmente de seu estado de mielinização. Notavelmente, foi observado que o dano axonal irreversível é restrito aos axônios mielinizados em lesões autoimunes, mesmo quando a proporção de axônios não mielinizados foi aumentada artificialmente em um modelo de camundongo geneticamente modificado. Além disso, outros trabalhos realizados com DP e DA mostraram que a presença de a mielina danificada pode liberar substâncias pró-inflamatórias que promovem o estresse oxidativo e a morte neuronal.

Como vimos, todos esses achados apontam para um modelo no qual oligodendrócitos disfuncionais, envolvidos na mielinização, falham em sustentar o suporte aos axônios em um ambiente inflamatório agudo, resultando em consequências prejudiciais para a sobrevivência axonal. Tudo isso destaca a importância de considerar não apenas a desmielinização, mas também o impacto do isolamento de mielina na sobrevivência axonal em doenças neurodegenerativas. Compreender os mecanismos subjacentes a essa interação complexa pode abrir novas perspectivas terapêuticas para proteger e preservar a integridade axonal nessas condições. Para isso, futuros trabalhos que relacionem a mielina e o suporte axonal com possíveis alterações funcionais cerebrais (EEG e NIRS) e cognitivas possam ser boas alternativas para se obter essas respostas.

Referências:

Schäffner, Erik, et al. "Myelin insulation as a risk factor for axonal degeneration in autoimmune demyelinating disease." Nature Neuroscience (2023): 1-11.

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Frischer JM, Bramow S, Dal-Bianco A, et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains. Brain. 2009;132(Pt 5):1175-1189.

Simons M, Nave KA. Oligodendrocytes: Myelination and Axonal Support. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(1):a020479.

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Autor:

Rodrigo Oliveira

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